Рак и эндометриоз


Эндометриоз и рак яичников

Вопрос о возможности трансформации эндометриоза в рак яичников является очень важным, так как восприятие эндометриоза как заболевания без учета онколо­гического аспекта было бы неполным.

Впервые морфологическая взаимосвязь меж­ду эндометриозом и эндометриоидным раком яич­ников была выявлена Sampson в 1925 г. В пос­ледующем на ассоциацию этого заболевания со злокачественным процессом стали обращать вни­мание и другие исследователи. Опираясь на боль­шой клинико-морфологический материал, Я. В. Бохман предположил, что последовательность событий при малигнизации эндометриоза отчетливо выступает лишь в ранней стадии разви­тия рака. О повышенной способности к малигнизации эктопического эндометрия сообщают Ogava, Ybshikava. Су­ществует мнение, что в эндометриоидном очаге может развиваться практически любой тип злока­чественной опухоли, поскольку особенностью эн­дометрия являются большой потенциал роста и значительный полиморфизм клеток.

Наиболее частое сочетание эндометриоза и эндометриоидной аденокарциномы наблюдается в яич­никах. На фоне овариального эндометриоза у 0,7—5% женщин отмечается процесс возникновения рака яичников. D.H. Barlow в работе «Происхожде­ние эндометриоза — все еще загадка» подчеркнул, что сущность эндометриоза изучена недостаточ­но. Поэтому необходимо дальней­шее углубленное изучение патогенеза эндометриоза.

Указания на эндометриоз как заболевание от­мечены еще около 300 лет назад. В конце XVII в. было описано обнаружение перитонеальных язв на поверхности мочевого пузыря, кишечника, матки. В XVIII столетии похожие на эндометриоз признаки отмечали в виде спаек, тканевых дефек­тов и тазовых болей. Лишь только с развитием ми­кроскопии в XIX в. удалось идентифицировать эк­топическую ткань эндометрия. В 1854 г. Muller, а в 1860 г. Van Rokitansky выявили эктопическую локализацию ткани эндометрия у человека. Гистологическая картина внутреннего эндометриоза в 1896 г. впервые была описана Van Rokitansky и им же применен термин «аденомиома», а термин «эн­дометриоз» предложил еще в 1892 г. B. Bell.

Известны многочисленные теории, объясняю­щие генез эндометриоидных гетеротопий, в частно­сти, около 11 концепций, в которых сделана попыт­ка объяснить возникновение этого заболевания с различных позиций.

Различные гипотезы сводятся к 2 основным утверждениям:

1)    происхождение эндометриоза из эндомет­рия (транспорт—перенос);

2)   эндометриоз — локальное новообразова­ние (трансформация-превращение).

Первое утверждение включает теории лим­фогенной, гематогенной и ятрогенной диссеминаций, а также ретроградной менструации. Отличает эти теории лишь способ переноса клеток эндомет­рия за пределы его физиологической локализа­ции. Второе утверждение касается эмбриональной и метапластической теорий. Наибольшее признание получила имплантационная теория.

Все известные причины, провоцирующие эндометриоз, включают экзогенные и эндогенные фа­кторы. К последним относят гормональные, имму­нологические, биохимические, генетические.

Связь с неблагоприятными экологическими и стрессовыми факторами: в основе реализации эффекта экзогенных «провокаторов» эндометриоза лежит избыточное образование свободных радикалов. Не случайно частота заболевания увеличена в про­мышленно развитых центрах, где прослеживается определенная зависимость от степени загрязнения окружающей среды. Причем именно в этих небла­гоприятных для здоровья экологических условиях особенно часто отмечается злокачественное пере­рождение эндометриоидной ткани.

По мнению некоторых ученых, усиление рос­та гетеротопического эндометрия при эндометриозе обусловлено увеличением количества продуктов пероксидации липидов (следствие окислительного стресса). Считается, что повышение объема перито­неальной жидкости при эндометриозе объясняется действием свободных радикалов на липидную обо­лочку мембран клеток мезотелия, вследствие кото­рого мелкие молекулы свобод­но проходят в брюшную полость.

Известно, что фермент ароматаза катализирует конверсию андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол. Фермент экспрессируется рядом чело­веческих тканей и клеток, таких как гранулезные клетки яичников, плацентарный синцитиотрофобласт, клетки жировой ткани, и фибробластами кожи, а также мозгом. У женщин репродуктивного возраста яичники — наиболее важное место биосин­теза эстрогенов, который происходит циклически. При повышении связывания фолликулостимулиру­ющего гормона (ФСГ) с его рецептором парного G- протеина на мембранах гранулезных клеток начина­ется рост внутриклеточного уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и усиливается свя­зывание двух важных транскрипционных факто­ров — стероидогенного фактора-1 (SF-1) и цАМФ- ответственного элементосвязывающего протеина (CREB) с промоутером гена ароматазы. Тот, в свою очередь, активирует экспрессию ароматазы, и в результате происходит секреция эстрогенов из преовуляторного фолликула.

Другой внегонадный процесс образования эст­рогенов у женщин в постменопаузе происходит в жировой ткани, коже. По сравнению с регуляцией экспрессии ароматазы в яичниках цАМФ этот путь контролируется главным образом цитокинами (интерлейкины — ИЛ-6, -11, фактора некроза опухоли-а) и глюкокортикоидами через альтернативное использование промоутера в жиро­вой ткани и коже. Основным суб­стратом здесь является андростендион надпочечни­кового происхождения. В постменопаузе у женщин около 2% циркулирующего андростендиона конвер­тируется в эстрон, далее переходящий в эстрадиол в периферических тканях. Это может значительно повысить уровень эстрадиола, способного привести к гиперплазии или карциноме.

Известно, что эндометрий и миометрий содер­жат самое высокое количество эстрогеновых рецеп­торов, являясь, таким образом, главной мишенью для эстрогенов. До недавних пор действие эстроге­нов рассматривалось только через эндокринные ме­ханизмы: за счет циркуляции эстрадиола, который секретируется яичниками или образуется из жиро­вой ткани, обеспечивая эстрогенный эффект после доставки к тканям-мишеням через кровь. Исследо­вания экспрессии ароматазы в опухолях молочной железы показали, что паракринные механизмы иг­рают важную роль в реализации действий эстроге­нов в тканях. Эстроген продуцировался путем активации ароматазы фибробластами жировой тка­ни молочной железы и способствовал росту ее со­седних малигнизированных эпителиальных клеток. Следовательно, показан интракринный эф­фект эстрогена при лейомиоме матки и эндометриозе, так как эстроген, продуцированный с помощью активации ароматазы в цитоплазме гладкомышеч­ных клеток лейомиомы матки или стромальных эндометриоидных клеток, смог вызвать эти эффекты путем быстрого связывания с их ядерными рецепто­рами в некоторых клетках. Контрольный эндометрий и миометрий свидетельствовали об от­сутствии экспрессии ароматазы.

Среди эстрогензависимых заболеваний экс­прессия ароматазы при эндометриозе имеет боль­шое значение, доказанное многими авторами. Во-первых, исключительно высокий уровень ароматазы мРНК был найден на импланта­тах внеяичникового эндометриоза. Во-вторых, стромальные клетки эндометриоидного происхож­дения в культуре инкубированных с цАМФ анало­гично показали экстраординарно высокий уровень активности ароматазы по сравнению с синцитиотрофобластом. Эти интересные факты привели к исследованию факторов роста, цитокинов и дру­гих субстанций, которые могут индуцировать ак­тивность ароматазы через цАМФ-зависимые пути патофизиологии эндометриоза. Было выявлено, что PGЕ2 — наиболее известный индуктор актив­ности ароматазы в стромальных эндометриоидных клетках. Эстрогены повышают образование PGЕ2 путем стимуляции фермента циклооксигеназы-2 в стромальных клетках в культуре. Та­ким образом, положительная обратная связь непре­рывной локальной продукции эстрогена и синтеза простагландинов способствует пролиферативным и воспалительным характеристикам эндометриоза.

С одной стороны, PGЕ2 индуцирует порази­тельную активность ароматазы путем повышения уровней цАМФ в клетках эктопиче­ского эндометрия. С другой — ни аналоги цАМФ, ни PGЕ2 не были способны стимулировать заметную ароматазную активность в клетках эутопического эндометрия. Возникает воп­рос: каковы молекулярные различия, которые при­водят к экспрессии ароматазы в имплантатах и его подавлению в эутопическом эндометрии? Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи решили ис­пользовать цАМФ. С этой целью для экспрессии ароматазы in vivo в ткани эндометрия был применен индуцированный промоутер. Затем было выяв­лено, что фактор стимуляции транскрипции SF-1 и воспалительный фактор, куриный промоутер фа­ктора транскрипции (COUS-TF), являются конку­рентными для связывания с областью промоутера ароматазы. COUS-TF экспрессировался как в экто­пическом, так и в эутопическом эндометрии, в то время как SF-1 экспрессировался специфически в эндометриозе, но не в эутопическом эндометрии и связывался с промоутером ароматазы более ак­тивно, чем COUS-TF.

Таким образом, SF-1 и другие транскрипци­онные факторы активируют транскрипцию в эндометриозе, в то время как COUS-TF, который блоки­рует участок ДНК в эутопическом эндометрии, по­давляет этот процесс. Можно предположить, что одним из молекулярных повреждений, приво­дящим к локальной экспрессии ароматазы в эндо­метриозе в отличие от нормального эутопического эндометрия, является нарушенная продукция SF-1 стромальными клетками эндометриоза, которые преодолевают защитное подавление в норме COUS-TF в эутопическом эндометрии.

Ароматаза была выделена в образцах эутопического эндометрия с серьезными формами эндометриоза при отсутствии в контроле, хотя в намно­го меньших количествах, чем в имплантатах эндометриоза. Это предполагает наличие гене­тического дефекта у женщин с эндометриозом, ко­торый выявляют в эутопическом эндометрии. Можно полагать, что когда дефективный эндомет­рий с низкими уровнями нарушенной экспрессии достигает тазовой брюшины путем ретроградной менструации, это приводит к воспалительной ре­акции. Она, в свою очередь, повышает локальную ароматазную активность, т.е. образование эстроге­нов, индуцированных напрямую или ненапрямую простагландинами и цитокинами.

Доказательством важности ароматазной актив­ности в патофизиологии эндометриоза служит ус­пешное подавление уровня эстрадиола с аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) или индуци­рованной хирургической менопаузой. Купирование боли в области малого таза агонистами ГРГ обычно достигается уже в процессе лечения, в то время как боль, ассоциированная с эндометриозом, рецидивирует более чем в 75% случаев. Существует множество причин для неудачно­го использования агонистов, например, присутствие значительной продукции эстрадиола, содержащегося в жировой ткани, коже, имплантатах в процесс лече­ния агонистами. Следовательно, блокада ароматазной активности в экстраовариальных местах с инги­битором ароматазы может приводить к ремиссии в течение продолжительного времени у некоторых пациентов. Положительное влияние на болевой син­дром при эндометриозе под действием ингибиторов ароматазы объясняется резким снижением эстрадиола и отсутствием вследствие этого стимуляции ло­кального синтеза простагландинов.

В недавних публикациях показано, что пациент­ки с эндометриозом в периоде перименопаузы успеш­но лечатся комбинацией ингибитора ароматазы с гестагеном. При этом ранее у этих женщин радикальная хирургия или медикаментозная терапия были причи­ной для многократного рецидивирования или персистенции боли в процессе лечения. После 6 месяцев лече­ния летрозолом и норэтиндрон ацетатом большая часть пациенток отмечала облегчение боли и умень­шение лапароскопически выявляемого эндометриоза. Наблюдается улучшение результатов экстракорпо­рального оплодотворения при тяжелых формах эндометриоза в случае комбинации с агонистом ГРГ анастрозолом на этапе десенситизации гипофиза.

В различных исследованиях установлено важное значение ароматазы в генезе и других неес­тественных пролиферативных заболеваний, в том числе и рака яичников. Сообщается о значимой роли ароматазы в генезе рака молочной железы и эндометрия, а также об успешном использовании ингибиторов ароматазы в комплексном их лечении. Локальная гиперэстрогения, создающаяся в условиях патологической экспрессии ароматазы, способствует установле­нию определенной «автономности» очага, за счет чего поддерживается пролиферация ткани. Это свойство, присущее злокачественным заболевани­ям, имеет место и при эндометриозе.

Было бы наивно полагать, что нарушенная экспрессия ароматазы является самым важным мо­лекулярным механизмом в развитии и росте эндометриоза, поскольку существует множество других биомолекулярных механизмов, способствующих его развитию: нарушенная экспрессия энзимов- протеиназ, которые ремоделируют ткани, или их ингибиторов, цитокинов (ИЛ-6, RANTES) и факторов роста (EGF). К тому же, не совсем ясна роль защитных механизмов организма, ответ­ственных за имплантацию и отторжение несвойст­венных данной локализации эндометриальных клеток. Однако значение исследуемых ароматаз, безусловно, велико в этиологии эндометриоза и, вероятно, эндометриоидного рака яичников.

Полезно:

surgeryzone.net

Онкологические аспекты эндометриоза

Освещение генитального и экстрагенитального эндометриоза было бы неполным без рассмотрения онкологических аспектов заболевания. Если 15—20 лет назад они сводились к возможности малигнизации эндометриоза и сосуществованию его и злокачественных опухолей половых органов, то в последнее время представляются более сложными и глубокими. История вопроса изложена в монографии В. П. Баскакова (1966).

Возможность малигнизации эндометриоза ни у кого не вызывает сомнений. Однако сведения об этом весьма разноречивы. Поданным R. Meyer (1930), R. Hanser (1936), S. Viars (1955), Б. И. Железнова и А. Н. Стрижакова (1985), озлокачествление эндометриоза представляется редким явлением. С другой стороны, G. Smith (1937) в 22% дифференцированных карцином яичника установил связь с эндометриозом. По данным В. Czernobilsky (1970), частота малигнизации эндометриоза и сосуществование его и рака яичников достигают 23,9 %. А. Е. Колосов (1978) наблюдал малигнизацию эндометриоза яичников в 11,4 %.

Я. В. Бохман, В. П. Баскаков, А. Е. Колосов (1979), обращая внимание на трудность решения разбираемого вопроса, указывали, что последовательность событий при малигнизации эндометриоза ясно выступает лишь в ранней стадии рака, когда удается проследить всю галерею структур от эндометриоза до инвазивного эндометриоидного рака. При дальнейшем росте опухоль может полностью занять тот участок, на котором она возникла, и «поглотить» ткани, которые ей предшествовали. Кроме того, возможна полная трансформация эндометриоза в раковые структуры. Поэтому Я. В. Бохман (1972, 1978) вполне обоснованно считает, что частота озлокачествления эндометриоза, по всей видимости, значительно превосходит регистрируемую в литературе.

Накопилась информация, свидетельствующая о повышенной склонности больных эндометриозом к опухолевым процессам в молочных железах, эндометрии и яичниках. Поданным В. Л. Винокурова (1987), при пограничных эндометриоидных цистаденомах яичников у каждой 10-й больной (10,3%) имеют место первично-множественные метахронные опухоли (рак эндометрия и молочной железы), что свидетельствует об общности патогенеза этих опухолей и необходимости целенаправленного обследования больных для получения представления о состоянии эндометрия и молочных желез.

А. В. Чиркова (1980) среди 150 больных раком цервикального канала у 28 женщин (19,6%) установила его сочетание с внутренним эндометриозом матки.

По данным Я. В. Бохмана, В. П, Баскакова, А. Е. Колосова (1979), исследование состояния миометрия и эндометрия у 140 больных раком тела матки позволило выявить гиперпластические процессы эндометрия в свободных от опухоли местах в 72,1 %, фибромиому матки — в 55,7 % и внутренний эндометриоз — в 17,8 % (25 больных). В. П. Баскаков и соавт. (1981) из 84 больных раком тела матки у 14 (16,6%) обнаружили внутренний эндометриоз тела матки.

У больных эндометриозом и раком тела матки и молочных желез имеют место ановуляция, эндокринное бесплодие, дисфункция иммунной системы, нарушение жирового и углеводного обмена, гиперпластические процессы в молочных железах.

Исследованиями А. Е. Колосова (1985) установлена зависимость прогноза от гистологического строения эндометриоза яичников. Так, склонность к пролиферации и малигнизации более выражена при железисто-кистозном варианте. Железистый, кистозный и стромальный варианты отличаются более благоприятным течением. Показана широкая гистогенетическая потенция овариального эндометриоза, который при определенных условиях обладает способностью стать почвой для всех опухолей эндо-метриоидной группы: аденом, аденокарцином, злокачественных аденофибром, стромальных сарком и мезодермальных смешанных опухолей яичников [Колосов А. Е., 1985].

У больных эндометриозом чаще развивается рак толстой кишки и желудка, особенно если эти органы были скомпрометированы (хронический спастический колит, гастродуоденит, язвенная болезнь желудка) и больным длительное время проводилось лечение прогестинами или эстроген-гестагенными препаратами.

  • Читать дальше
  • www.medical-enc.ru

    Эндометриоз

    Эндометриоз - дисгормональное разрастание эндометрия на фоне дисфункциииммунной системы, суть которой заключается в разрастании ткани, которая сходна по своему строению с внутренней оболочкой матки, но находится за ее пределами в любом другом месте организма. Растет количество больных с запущенными формами эндометриоза, которые приводят к тяжелым деструктивных изменений соседних органов, что придает этому заболеванию сходство с онкологической патологией. Кроме этого у рака и эндометриоза есть еще несколько похожих черт:

    Похожие черты рака и эндометриоза

    • Способность эндометриоза к инфильтрирующему росту и распространению в окружающие ткани и органы с разрушением последних.
    • Большая резистентность очагов эндометриоза к методам лечения (медикаментозным, диатермическим).
    • Способность эндометриоза давать метастазы как контактным путем, так и гематогенным и лимфогенным путями.
    • Значительное количество сосудов в очагах опухоли.

    Климакс и менопауза, а также хирургическая или медикаментозная кастрация не исключают возможности перерождения в рак очага эндометриоза.Эндометриоз чаще развивается на фоне повышенного уровня женских половых гормонов, снижении функции желтого тела и сниженной функции коры надпочечников. Однако эндометриоз может развиваться и при нормальной и даже пониженной, но длительной стимуляции женскими половыми гормонами. В развитии эндометриоза также играют роль воспалительные процессы, хирургическая травма, наследственные факторы.

    Симптомы эндометриоза

    Эндометриоз матки - это наиболее частая локализация заболевания. Он может быть врожденным, возникать после хирургических вмешательств, особенно после частых абортов. Характерным симптомом являются болезненные месячные.Выраженность боли зависит от формы эндометриоза, от глубины врастания в ткань матки. Кроме этого у больных обнаруживается анемия, повышенная температура, увеличение видимых опухолей во время менструации.Для диагностики применяются дополнительные методы обследования - гистеро-сальпингография, цистоскопия, кольпоскопия, лапароскопия, УЗИ.При эндометриозе есть особенности протекания беременности - возможны самопроизвольный аборт, преждевременные роды, разрыв матки, слабость родовой деятельности, кровотечение. Среди причин  бесплодия эндометриоз занимает третье место, у больных эндометриозом бесплодие обусловлено изменениями матки, нарушением гормонального баланса. 

    Лечение эндометриоза

    Тактика лечения (консервативная или хирургическая) определяется степенью тяжести эндометриоза и эффективностью терапии. Консервативная терапия включает использование одного из гормональных препаратов с учетом индивидуальной переносимости, иммуномодуляторов, витамина Е, противовоспалительных средств. Для лечения используют оральные контрацептивы: ановлар, овидон, Ригевидон, нон-овлон. Курс лечения этими препаратами длится 6 - 9 месяцев.Если эндометриоз вызывает бесплодие, то используют оральные гестагенные препараты (норэтистерон, левоноргестрел, микролют). Антиэстрогенные препараты: тамоксифен. Мужские половые гормоны: сустанон 250, тестэнат, андриол.В комплексном лечении используют радоновые ванны, постоянное магнитное поле на участок матки.

    При проведении хирургического лечения эндометриоза придерживаются трех основных принципов:

    • Репродуктивная функция женщины должна быть сохранена.
    • Хирургическая травма должна быть минимальной.
    • Максимально возможное удаление эндометриоидных участков.

    Объем хирургического вмешательства зависит от степени распространенности патологического процесса.

    alloncology.com

    Онкологические аспекты. Эндометриоз

    04 Мая в 12:32 2201

    Несмотря на то, что эндометриоз относится к числу довольно частых заболеваний, вопрос о его потенциях к малигнизации остается малоизученным. Последовательность событий при малигнизации эндометриоза ясно выступает лишь в ранней стадии рака, когда удается проследить весь ряд процессов: эндометриоз — инвазивный эндометриоидный рак. При дальнейшем росте опухоль может полностью занять тот участок, на котором она возникла, и «поглотить» ткани, которые ей предшествовали. Другая возможность заключается в полной трансформации эндометриоза в опухоль. Следовательно, истинная частота малигнизации эндометриоза, по всей видимости, значительно превосходит регистрируемую в литературе, которая касается лишь случаев начального рака. Многие вопросы, касающиеся биологической сущности патогенеза эндометриоза, возможностей его малигнизации и дифференциальной диагностики, представляются сложными. Это побудило нас с В. П. Баскаковым и А. Е. Колосовым последовательно рассмотреть эти вопросы, основываясь па 432 клинико-морфологических наблюдениях эндометриоза и 164 — РТМ, РЯ и прямой кишки. Информация о частоте развития рака в эндометриоидных кистах весьма разноречива и варьирует от 2,3 до 2,9%. Применение методов электронной микроскопии позволяет уверенно дифференцировать эндометриоидную цистаденокарциному от серозной и псевдомуцинозной. При этом отмечается значительное морфологическое сходство эндометриоидного и эндометриального рака, вплоть до образования псевдоплоскоклеточных островков. Из 228 наблюдений эндометриоза и эндометриоидных кист яичников в 26 (11,4%) выявлены убедительные картины малигнизации. Чаще озлокачествлялся железисто-кистозный вариант эндометриоза. Кроме того, в 17 наблюдениях, первоначально трактовавшихся как серозная цистаденокарцинома яичников, углубленное морфологическое исследование помогло уточнить гистогенез этих новообразований и интерпретировать их как злокачественные эндометриоидные опухоли. При синхронном раке личинкой и эндометрия клинико-морфологический анализ позволяет констатировать   три   основные ситуации: 1) рак эндометрия с метастазом в яичник; 2) рак яичника с метастазом в тело матки; 3) первично множественные опухоли яичников и эндометрия. Идентификация последней группы, помимо учета клинических данных и топографии процесса, требует гистогенетического анализа для исключения разного рода метастатических комбинаций. Мы наблюдали 10 больных с синхронно возникшими (вернее, одновременно выявленными), близкими   в гистогенетическом отношении сочетаниями эндометриоидной цистаденокарциномы яичников  и аденокарциномы эндометрия. У большинства из них отмечен комплекс эндокринно-обменных нарушений, свойственных I патогенетическому варианту РЭ. Прогноз при таких сочетаниях существенно отягощен из-за частой комбинации имплантационного и лимфогенного метастазирования. В связи с этим должна применяться более интенсивная терапия   (операция, дистанционное облучение, прогестинотерапия, химиотерапия). Я.В. Бохман
    • Гормонозависимые опухоли

      И.В. Бохман (1972) отметил, что частота первично множественных опухолей среди 340 больных РЭ составила 12%. В описанных 42 таких наблюдениях преобладали опухоли яичников, молочной железы и толстой кишки. Приводятся детальные описания синхронного и метахронного развития трех, четырех и се...

      Онкогинекология
    • Механизмы противоопухолевого иммунитета

      Иммунная система организма представляет собой совокупность всех лимфоидных органов и клеток, среди которых выделяют четыре основных типа иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоциты, NK-клетки (естественные киллеры) и макрофаги. В процессе дифференцировки полипотентные стволовые клетки в кост...

      Онкогинекология
    • Аспирация кист

      Как изолированный способ лечения в настоящее время практически не применяется. Однако возможно при наличии больших (более 10 см) образований яичника. Аспирация поводится пункционной иглой, введенной через дополнительный троакар.

      Онкогинекология

    medbe.ru


    Смотрите также